紫杉醇注射液

產品說明

【藥品名稱】通用名稱:紫杉醇注射液

            英文名稱:Paclitaxel Injection

            漢語拼音:Zishanchun Zhusheye  

【成    份】本品主要成份為紫杉醇,其化學名稱為:(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,9,11,12,12b-六羥基-4a,8,13,13-四甲基-7,11-亞甲基-5H-環節癸[3,4]苯并[1,2-b]氧雜環丁烷-5-酮6,12b-二醋酸酯,12-苯甲酸酯,9-(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯。

            其結構式為: 

                        紫杉醇注射液.png

            分 子 式:C47H51NO14

            分 子 量:853.91

            全部輔料名稱為:無水乙醇,蓖麻油聚烴氧酯(35)。

【性    狀】本品為無色或淡黃色澄明黏稠液體。

【適 應 癥】進展期卵巢癌的一線和后繼治療。淋巴結陽性的乳腺癌患者在含阿霉素標準方案聯合化療后的輔助治療。轉移性乳腺癌聯合化療失敗或者輔助化療6個月內復發的乳腺癌患者。

非小細胞肺癌患者的一線治療。艾滋病(AIDS)相關性卡波氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)的二線治療。

【規    格】5ml : 30mg

【用法用量】注意:不提倡將未經稀釋的濃縮藥液接觸用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯(PVC)器皿。為減少患者接觸到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其他裝置釋出的DEHP塑料物質[二-(2-乙基已基)鄰苯二甲酸脂,di-(2-ethylhexy)phthalate)],稀釋后溶液應貯藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或(聚丙烯、聚烯烴類)塑料袋,滴注時采用聚乙烯襯里的給藥設備。

            預防用藥:為了防止發生嚴重的過敏反應,接受本品治療的所有患者應事先進行預防用藥,通常在用本品治療之前12及6小時左右給予地塞米松20mg口服,或在用本品之前30~60分鐘左右靜脈滴注地塞米松20mg;苯海拉明(或其同類藥)50mg,在用本品之前30~60分鐘靜注,以及在注射本品之前30~60分鐘給予靜脈滴注西咪替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)。

            劑量:對卵巢癌患者,推薦使用下列療法:

            1.對于未治療過的卵巢癌患者,推薦選擇使用下列療法,每3周1次。在選擇合適的療法前,應考慮其不同的毒性:

            (1)靜脈滴注175mg/m2, 滴注時間大于3小時,并給予順鉑75mg/m2; 或者

            (2)靜脈滴注135mg/m2, 滴注時間大于24小時,并給予

順鉑75mg/m2 。

            2.對于已經接受過化療的卵巢癌患者,目前劑量和方案有幾種,但最佳的劑量方案還不清楚。推薦治療方案為:靜脈滴注135mg/m2或者175mg/m2, 每3周滴注1次,時間大于3小時。

            對乳腺癌患者,推薦使用下列療法:

            1.對淋巴結陽性的乳腺癌的輔助治療方案是:劑量為175mg/m2,靜脈滴注大于3小時,每3周1次,4個療程,在含阿霉素的聯合化療后序貫使用,臨床研究中用的是阿霉素聯合環磷酰胺化療4個療程。

            2.對初始化療失敗的轉移性疾病或者輔助化療6個月內出現復發的患者的有效治療方案為:175mg/m2,靜脈超過3小時滴注,每3周1次。

            對非小細胞肺癌患者推薦方案為:175mg/m2,靜脈滴注,滴注時間大于3小時。每3周1次。

            對艾滋病相關性卡波氏肉瘤,推薦的治療方案為:135mg/m2,靜脈滴注,滴注時間大于3小時,每3周1次或者100mg/m2,靜脈滴注,滴注時間大于3小時(劑量強度為45~50mg/m2/week),每2周1次。在臨床研究中,每3周1次靜脈給予135mg/m2,滴注時間大于3小時的毒性比后者更大。另外,所有體能狀態較差的患者,使用了后一方案(每兩周靜脈給予100mg/m2,滴注時間大于3小時)。

            鑒于進展期的HIV患者均有免疫抑制,對這些患者推薦使用改良方案:

            1.減少三種預防用藥中的地塞米松的劑量,用量為口服10mg(而不是20mg);

            2.只有當中性粒細胞計數至少為1000個/mm3時,才可首次或者再次使用本品治療;

            3.對嚴重中性粒細胞減少癥(中性粒細胞小于500個/mm3持續一周或更長)的患者,在后面的療程中紫杉醇的劑量減少20%;

            4.臨床需要時使用G-CSF。

            對實體瘤患者的治療(卵巢、乳腺和非小細胞肺癌),只有當中性粒細胞至少為1500個/mm3,血小板至少為100,000個/mm3時,才可再次使用本品。對于基線或后續的中性粒細胞數低于1000個/mm3的AIDS相關性卡波氏肉瘤患者不能使用本品。在本品治療過程中出現了嚴重的中性粒細胞減少癥(中性粒細胞小于500個/mm3持續一周或者更長時間)或者嚴重外周神經疾病的患者,在隨后的治療中紫杉醇的劑量應減少20%。神經毒性和嚴重的中性粒細胞減少癥的發生率隨使用劑量的增加而增加。

            肝功能受損患者發生毒性的危險性可能會升高,特別是發生Ⅲ~Ⅳ級骨髓抑制的危險性。對3小時輸注和24小時輸注,第一療程推薦的劑量調整方法參見表1,在以后的療程中是否要進一步減量,應根據個體的耐受性判斷。要密切監測患者是否發生了深度骨髓抑制。

            表1:根據臨床試驗數據對肝功能受損患者提出的給藥劑量建議a

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a 上述推薦的劑量是基于無肝功能損傷的患者的劑量(135mg/m2, 滴注時間大于24小時或175mg/m2, 滴注時間大于3小時);對其他劑量調整的治療方案沒有臨床數據(如艾滋病相關性卡波氏肉瘤)。

b 3小時輸注和24小時輸注的膽紅素水平標準有差異,這是由于臨床試驗設計的差異造成的。

c 這是對第1個療程的劑量建議;在以后的療程中是否要進一步減量,應根據個體的耐受性判斷。

            療程:由醫師根據病情決定。

            配制指導:本品在滴注前必須加以稀釋。應該將本品稀釋于0.9%氯化鈉注射液,或于5%葡萄糖注射液,或于5%葡萄糖加0.9%氯化鈉注射液或于5%葡萄糖林格氏液中,加至最后濃度為0.3~1.2mg/mL。本品溶液的理化性質在環境溫度(約25℃)及室內照明條件下可保持穩定達27小時之久。在注射此類藥品前,溶液與容器在可能的條件下都要以肉眼檢查是否有顆粒物或色澤變化。

            在稀釋制備時,該溶液可能出現霧狀物,這是由于配制的稀釋溶劑所致。當此溶液通過連接著一個過濾器(0.22μm孔道)的靜脈滴注管道時,已證明并無明顯的效價下降。

            不提倡將未經稀釋的濃縮藥液接觸用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯(PVC)器皿。PVC輸液袋或輸液器能釋放出(DEHP) [鄰苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯],為了盡可能使患者少接觸增塑劑DEHP,稀釋后的溶液應保存在瓶子(玻璃瓶、聚丙烯瓶)或塑料袋(聚丙烯袋、聚烯烴袋)中,應當采用不含PVC的輸液器,如襯有聚乙烯的輸液器給藥。

本品要通過帶有過濾器的輸液器給藥,過濾器裝有微孔膜,微孔的孔徑不能超過0.22μm。過濾器的入口和出口都要用短的加膜PVC管,從而避免釋放出大量的DEHP。

            不能用帶尖頭的裝置接觸藥瓶,因為這些裝置可損壞瓶塞,破壞溶液的無菌環境。

            穩定性:未開封的產品,在其包裝上標明的日期內貯藏于室溫15℃~30℃且原樣封裝,均是穩定的。冷藏未開封的本品不產生不良影響。在冷藏條件下本品成分可能發生沉淀,但是當升至室溫時輕輕地或不加振搖即重新溶解。在這些條件下,對于本品的質量無影響。如果該溶液變成霧狀或見到不可溶性沉淀,則應棄去此藥。按所推薦條件配制滴注溶液在平常室溫(約25℃)及照明條件下是穩定的,穩定性達27小時;輸液要在這段時間內完成。據報告,在輸注時間比推薦的3小時長時,可能會出現沉淀,但這種報告極少。不要劇烈攪動、震動或搖晃,因可能會產生沉淀。用藥前,要先用沒有配伍禁忌的稀釋液徹底沖洗輸液器。

【不良反應】下表列出的資料是根據國外10個臨床研究中使用紫杉醇制劑單藥治療的812例患者(包括493例卵巢癌及319例乳腺癌)的資料整理的。275例來自8個Ⅱ期臨床試驗中,所用的劑量為135~300mg/m2滴注24小時(其中有4個研究使用了G-CSF以支持造血功能)。301例來自隨機的Ⅲ期卵巢癌患者的研究,該藥對紫杉醇的兩個劑量(135或175mg/ m2)以及兩個給藥方法(3小時或24小時)進行比較。還有236例乳腺癌患者,來自使用紫杉醇135或175mg/ m2給藥3小時的一個對比研究。

            a 根據最差療程分析;

            b 所有的病人都事先預防服藥;

            c 在開始3小時滴注所見的毒性反應中無一種明顯地受年齡影響;

            + 嚴重事件定義為至少Ⅲ級毒性。

            疾病特異性不良反應

            一線卵巢癌聯合方案:對于在一線卵巢癌聯合治療Ⅲ期研究中評價了安全性的1084名患者,表3列出了重要不良事件的發生情況。所有研究的安全性分析均是基于所有的療程(GOG-111研究為6個療程,協作組研究多達9個療程)。

            a 根據最差療程分析;

            b 紫杉醇劑量(mg/m2)/輸注時間(小時);

            c 環磷酰胺(C)或順鉑(c)劑量為mg/m2;

            d Fish精確檢驗P<0.05 ;

            e 協作組研究中<130,000/mm3;

            f 協作組研究中<12g/dL;

            g 所有患者事先預防服藥;

            h 在GOG-111研究中,神經毒性歸入在外周神經疾病中,而在協作組研究中,神經毒性歸入在運動神經或感覺神經癥狀中;

            + 嚴重事件定義為至少Ⅲ級毒性;

            NC 沒有收錄。

            二線卵巢癌治療:對于卵巢癌紫杉醇單藥二線治療的Ⅲ期研究中的403名患者,下表列出了重要不良事件的發生情況。

表4:卵巢癌二線治療III期臨床研究中重要不良事件的發生情況a

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            a 根據最差療程分析;

            b 紫杉醇劑量(mg/m2)/輸注時間(小時);

            c 所有患者事先預防服藥;

            + 嚴重事件定義為至少Ⅲ級毒性。

            骨髓抑制與劑量和給藥時間相關,其中給藥時間影響更突出。罕有嚴重的過敏反應發生(HSRs),只出現在1%的患者及0.2%的總療程中。嚴重的過敏反應與劑量和給藥時間沒有明顯的相關性。外周神經疾病與劑量密切相關,但與給藥時間無關。

            乳腺癌輔助治療:對于乳腺癌輔助治療的Ⅲ期臨床研究,下表列出了3121名患者(總人群)重要的嚴重不良事件發生情況,他們用藥的安全性與一組325名患者(早期人群)一同被評估。在研究方案中,此組患者比其他患者監測更嚴密。

表5:乳腺癌輔助治療Ⅲ期臨床研究中嚴重b不良事件的發生情況a

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            a 根據最差療程分析;

            b 嚴重事件定義為至少Ⅲ級毒性;

            c患者接受的AC方案中,環磷酰胺劑量600mg/m2,阿霉素為60mg/m2、75mg/m2、或者90mg/m2(預防性用G-CSF支持和環丙沙星),每3周1次,進行4個療程;

            d 4個療程AC以后序貫4個療程紫杉醇,175 mg/m2,3小時靜脈輸注,每3周重復;

            e 本研究中未報道中性粒細胞減少性發熱;

            f 所有患者事先預防服藥。

            安全性資料來自于不同的入選人群,因此可能低估了總人群不良事件的實際發生率。然而由于安全性資料是從不同方案統一收集的,因此AC方案治療后序貫紫杉醇治療的安全性可以與AC方案單獨治療進行比較。與AC方案單獨治療相比,AC方案治療后序貫紫杉醇治療的患者發生更多的Ⅲ/Ⅳ級感覺神經毒性、Ⅲ/Ⅳ級肌痛/關節痛、Ⅲ/Ⅳ級神經痛(5%vs1%)、Ⅲ/Ⅳ級流感樣癥狀(5%vs3%)、Ⅲ/Ⅳ級高血糖癥(3%vs1%)。在附加的4個療程紫杉醇治療中,兩例由于治療而死亡(0.1%)。在紫杉醇治療中,15%的患者發生Ⅳ級中性粒細胞減少癥,15%的患者發生Ⅱ/Ⅲ級的感覺神經毒性,23%的患者發生Ⅱ/Ⅲ級的肌痛,46%的患者發生脫發。

            與高劑量的阿霉素聯合使用時,嚴重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的發生率會增高。

            初始化療失敗的乳腺癌:對于在乳腺癌Ⅲ期臨床研究中接受紫杉醇單藥治療的458名患者而言,下表列出了治療組中重要不良事件的發生率(每組均以3小時持續輸注)。

表6:初始化療或者輔助化療6個月內失敗的乳腺癌Ⅲ期臨床研究中重要不良事件的發生率a

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            a 根據最差療程分析;

            b 紫杉醇劑量(mg/m2)/輸注時間(小時);

            c 所有患者事先預防服藥;

            + 嚴重事件定義為至少Ⅲ級毒性。

            骨髓抑制和外周神經病變均為劑量限制性。135mg/m2劑量時發生一例嚴重的過敏反應(HSR)。

            非小細胞肺癌聯合治療的一線用藥:本項研究由東部腫瘤協作組(ECOG)進行,患者隨機分為紫杉醇135mg/m2 24小時輸注聯合順鉑75mg/m2,紫杉醇250mg/m2 24小時輸注聯合順鉑75mg/m2以及G-CSF支持,或者第1天順鉑75mg/m2繼以足葉乙甙100mg/m2第1、2、3天靜脈給入(對照)。

            a 根據最差療程分析;

            b 紫杉醇劑量(mg/m2)/輸注時間(小時);順鉑劑量mg/m2;

            c 紫杉醇劑量(mg/ m2)/輸注時間(小時),G-CSF支持治療;順鉑劑量mg/ m2;

            d 足葉乙甙(VP)劑量mg/ m2,在第1、2、3天靜脈給入;順鉑劑量mg/ m2;

            e P<0.05;

            f 所有患者事先預防服藥;

            + 嚴重事件定義為至少Ⅲ級毒性。

            高劑量組(T250/c75)的毒性通常比低劑量組(T135/c75)嚴重。與順鉑/足葉乙甙組相比,接受低劑量治療的患者更多發生關節痛/肌痛,以及更嚴重的中性粒細胞減少。本研究沒有報道中性粒細胞減少性發熱。

            卡波氏肉瘤:接受兩個不同劑量紫杉醇單藥治療的85名患者中重要不良事件的發生率列于下表中。

            a 根據最差療程分析;

            b 紫杉醇劑量(mg/m2)/輸注時間(小時);

            c 所有患者事先預防服藥;

            + 嚴重事件定義為至少Ⅲ級毒性。

            可以看出,每3周1次135mg/m2的紫杉醇,與每2周1次100mg/m2相比,毒性反應更突出。特別是嚴重的中性粒細胞減少(76%對35%)、中性粒細胞減少性發熱(55%對9%)、機會性感染(76%對35%),在前者的劑量和給藥方案時更常見。應該考慮到,由于劑量的增大以及如上所述的造血生長因子的使用,而造成兩項研究的差異。也應該注意到在這些研究的85名患者中,26%接受蛋白酶抑制劑聯合治療,但尚未研究蛋白酶抑制劑對紫杉醇代謝的影響。

            全身各系統的不良反應

            除非特別提及,下面討論的是針對接受紫杉醇單藥治療的812名實體瘤患者的整體安全性資料。先前未治療過的卵巢癌或非小細胞肺癌患者接受紫杉醇聯合順鉑治療,或者乳腺癌患者在接受阿霉素/環磷酰胺輔助治療后接受紫杉醇治療,發生的毒性更嚴重、更頻繁,并且在這些人群中毒性的發生有臨床顯著性的差別。在卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究以及卡波氏肉瘤的Ⅱ期臨床研究中重要不良事件的發生率和嚴重程度均以表格的形式在上面列出。另外,在上市后的使用中或者在其他臨床研究中,也有罕見的不良事件的報道。在接受紫杉醇治療的卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、卡波氏肉瘤患者中,不良事件的發生率和嚴重程度通常相似,只是在AIDS相關性卡波氏肉瘤患者中,造血系統毒性、感染(包括機會性感染)、中性粒細胞減少性發熱的發生更頻繁、更嚴重。這些患者需要一個相對低的劑量強度,并且需要支持治療。只在卡波氏肉瘤患者中發生或者在這些患者中更嚴重的不良事件,以及在該人群中有臨床顯著性差別的不良事件,以下均進行了描述。與有實體瘤的患者相比,卡波氏肉瘤的患者中,肝功能試驗指標升高和腎毒性的發生率有升高趨勢。

            造血系統:

            骨髓抑制是紫杉醇主要的劑量限制性毒性。中性粒細胞減少是最重要的造血系統毒性,具有劑量和時間依賴性,通常也可快速恢復。在卵巢癌Ⅲ期二線臨床研究中,患者接受紫杉醇3小時輸注,135mg/m2劑量組中,14%的患者中性粒細胞計數低于500/mm3,而175mg/m2組發生率為27%(P=0.05)。同樣在本研究中,持續24小時輸注發生嚴重的中性粒細胞減少(<500細胞/mm3)的頻率高于3小時輸注組;輸注時間對骨髓抑制的影響大于劑量。重復使用并不增加中性粒細胞減少的發生,先前接受過放射治療的患者發生中性粒細胞減少的頻率和嚴重程度也沒有增加。

            在紫杉醇135mg/m2/24小時聯合順鉑治療卵巢癌的研究中,以環磷酰胺聯合順鉑為對照組,紫杉醇聯合順鉑組Ⅳ級中性粒細胞減少和中性粒細胞減少性發熱的發生率高于對照組。紫杉醇聯合順鉑組Ⅳ級中性粒細胞減少的發生率為81%,而環磷酰胺聯合順鉑組的發生率為58%,而兩組中性粒細胞減少性發熱的發生率分別為15%與4%。在紫杉醇/順鉑組,1074個療程中的35個(3%)發生發熱,同時均伴有Ⅳ級中性粒細胞減少的報道。在針對進展期非小細胞肺癌患者的ECOG研究中,紫杉醇繼以順鉑治療時Ⅳ級中性粒細胞減少的發生率為74%(紫杉醇135mg/m2/24小時后繼以順鉑治療)和65%(紫杉醇250mg/m2/24小時后繼以順鉑和G-CSF治療),作為對照的順鉑/足葉乙甙組發生率為55%。

            發熱是很常見的(占所有治療療程中的12%)。30%的患者以及9%的療程中均可發生感染,1%患者的感染是致命的,包括膿毒癥、肺炎、腹膜炎。在卵巢癌Ⅲ期二線臨床研究中,紫杉醇劑量135mg/m2和175mg/m2持續3小時輸注的患者感染的發生率分別為20%和26%。泌尿道感染和上呼吸道感染是最常見報道的感染性并發癥。在進展期HIV感染和預后差的AIDS相關性卡波氏肉瘤等免疫抑制性患者人群,61%的患者出現至少一次機會性感染。對于嚴重的中性粒細胞減少的患者,建議使用包括G-CSF在內的支持治療。(見【用法用量】)。

            血小板減少不常見,而且幾乎不嚴重(<50,000個/mm3)。治療中20%的患者至少出現過一次血小板低于100,000個/mm3;7%的患者血小板計數在最低點時小于50,000個/mm3。4%的療程以及14%的患者中報道有出血的發生,但是絕大部分出血是局部的,并且其發生率與紫杉醇的劑量和時間均無相關性。在卵巢癌二線治療的Ⅲ期臨床研究中,10%的患者報道有出血的發生;3小時輸注的患者中沒有人需要輸血小板。在乳腺癌輔助治療臨床研究中,嚴重的血小板減少和輸注血小板的頻率隨著阿霉素劑量的增加而增多。

            78%的患者出現貧血(血紅蛋白小于11g/dL),16%的患者貧血嚴重(血紅蛋白小于8g/dL)。貧血的發生率與藥物劑量和時間之間沒有觀察到明顯相關性。基線血紅蛋白水平正常的所有患者中,69%在研究中出現貧血,但是只有7%發生嚴重貧血。所有患者中有25%,而基線血紅蛋白水平正常患者中有12%,需要輸注紅細胞治療。

也有急性髓細胞性白血病、骨髓增生異常綜合征的報告,但很罕見。

            過敏反應(HSRs):

            在紫杉醇治療前所有的患者均預先接受過藥物治療。紫杉醇治療的劑量和時間均不影響過敏反應的發生和程度。在卵巢癌二線治療的Ⅲ期臨床研究中,與24小時輸注相比,3小時輸注并不會增加過敏反應的發生。在20%的療程和41%的患者中,發生了過敏反應。在不到2%的患者和1%的療程中出現嚴重的過敏反應。3個療程之后就不會出現嚴重的過敏反應,嚴重的癥狀通常出現于紫杉醇治療的頭一個小時。在那些嚴重的過敏反應中,最常見的癥狀是:呼吸困難、臉紅、胸痛、心動過速,還發現有腹痛、四肢疼痛、多汗和高血壓,也有患者死亡的報告,但罕見。

            較輕的過敏反應主要包括臉紅(28%)、皮疹(12%)、低血壓(4%)、呼吸困難(2%)、心動過速(2%)、高血壓(1%)。在整個治療期,過敏反應的發生率保持相對穩定。

            紫杉醇安全性的持續監測還包括偶有發生的與過敏反應有關的寒戰、休克和背痛。

            心血管系統:

            在輸注的頭3個小時內,低血壓的發生率在所有患者中占12%,在所有療程中占3%。在輸注的頭3個小時,心動過緩的發生率在所有患者中占3%,在所有療程中占1%。在卵巢癌Ⅲ期臨床研究中,低血壓和心動過緩均不受劑量和輸注時間的影響。這些生命體征的改變通常沒有癥狀,也不需要特殊的治療或者中斷治療。低血壓和心動過緩的發生不受先前蒽環類治療的影響。

            大約1%患者的顯著的心血管事件可能與紫杉醇單藥治療相關。這些心血管事件包括暈厥、心律失常、高血壓、靜脈血栓。在紫杉醇175mg/m2 24小時輸注的患者中,有1例發生暈厥并進展為低血壓而死亡。心律失常包括無癥狀的室性心動過速、二聯律、需要安裝起搏器的完全性房室傳導阻滯。在Ⅲ期臨床研究中接受紫杉醇和順鉑聯合化療的非小細胞肺癌患者中,顯著的心血管事件發生率為12%~13%。這種心血管事件的顯著性增加可能是因為肺癌患者中心血管危險因素的增加所致。

            在基線時患者就常有心電圖異常。心電圖異常通常不引起癥狀,也不是劑量限制性的,不需要干預。在所有患者中23%存在心電圖異常。在研究入組前心電圖正常的患者中,14%的患者在治療中會進展為異常心電記錄。在心電監測中最常見的是非特異性復極異常、竇性心動過緩、竇性心動過速、期前收縮。基線心電圖正常的患者中,先前使用蒽環類治療并不影響心電圖異常的發生率。

            心肌梗塞的發生偶有報道。充血性心力衰竭包括心功能障礙和左室射血分數降低或心室功能衰竭的報道一般見于曾用過其他化療(特別是蒽環類藥物)的正用紫杉醇治療的患者。

紫杉醇安全性的持續監測還包括偶有發生的房顫和室上性心動過速。

            呼吸系統:

            紫杉醇安全性的持續監測還包括偶有發生的間質性肺炎、肺纖維化、肺栓塞。同時接受放射治療的患者還偶有放射性肺炎的報道。

            紫杉醇安全性的持續監測還偶有胸腔積液和呼吸衰竭的報告。

            神經系統:

            每一項研究報道的資料表明在這些研究中,神經毒性評價各不相同(見表2-8)。而且,神經系統臨床癥狀的發生率和嚴重程度受到先前和/或同時接受的神經毒性藥物治療的影響。

            通常在接受紫杉醇單藥治療的患者中,神經系統臨床癥狀的發生率和嚴重程度呈劑量依賴性。所有患者中的60%(3%嚴重),以及先前不存在神經病變的患者中的52%(2%嚴重),發生外周神經病變,但通常都不嚴重。累積劑量會增加外周神經病變的發生率。感覺異常通常表現為感覺過敏。在第一個療程后27%的患者發生神經系統癥狀,34%~51%的患者在第2到第10個療程中發生神經癥狀。1%的患者由于外周神經病變而終止紫杉醇治療。感覺神經癥狀通常在紫杉醇治療停止后幾個月內好轉或緩解。由于先前治療而導致的神經病變并不是紫杉醇治療的禁忌癥。

            在協作組發起的卵巢癌一線治療臨床研究中(見表3),神經毒性包括運動神經和感覺神經病變。紫杉醇175mg/m2持續3小時輸注聯合順鉑75mg/m2治療組,與環磷酰胺聯合順鉑治療組相比,神經毒性,發生率分別為87%(21%嚴重)和52%(2%嚴重),同時關節痛/肌肉痛和過敏反應的發生更頻繁更嚴重,另外骨髓抑制似乎較少、較輕。由于在協作組研究的病例報告表中沒有收集不良反應的完全緩解的日期,并且只有少數患者有完整的隨訪材料,所以不能精確確定該研究中Ⅲ級或Ⅳ級的神經毒性的持續時間。在GOG卵巢癌一線治療的臨床研究中,外周神經病變報道為神經毒性。紫杉醇135mg/m2 24小時輸注聯合順鉑75mg/m2治療組,與環磷酰胺聯合順鉑治療組相比,神經毒性的發生相似,分別為25%(3%嚴重)和20%(0%嚴重)。協作組研究和GOG研究中的神經毒性作橫向比較,提示當紫杉醇聯合順鉑75mg/m2治療時,紫杉醇175mg/m2持續3小時輸注與紫杉醇135mg/m224小時輸注相比,前者嚴重的神經毒性更常見,它們的發生率分別為21%和3%。

            在非小細胞肺癌患者中,紫杉醇聯合順鉑治療,與紫杉醇單藥治療卵巢癌或乳腺癌相比,嚴重的神經毒性發生率更高。紫杉醇135mg/m224小時輸注聯合順鉑75mg/m2治療的非小細胞肺癌患者中,13%發生嚴重的感覺神經癥狀,而在接受順鉑/足葉乙甙的非小細胞肺癌患者中為8%(見表7)。

            除了外周神經病變以外,紫杉醇治療后的其他神經系統不良反應較罕見(<1%),包括癲癇大發作、暈厥、共濟失調、腦神經元病。

            紫杉醇安全性的持續監測還報告了偶見的自主神經疾病導致的麻痹性腸梗阻。視神經和/或視覺障礙(閃光性暗點)也有報道,特別是在那些劑量高于推薦量的患者。這些不良反應通常是可逆的。在文獻中,有關于患者視覺誘發電位異常的報告,這些報告提示有持久的視神經損傷,但這樣的報告極少。上市后的使用中也有耳毒性的報道(聽力下降和耳鳴)。

            紫杉醇安全性的持續監測還偶有抽搐、頭暈和頭痛的報告。 

            關節痛/肌痛:

            肌痛/關節痛發生的頻率和嚴重程度與紫杉醇治療的劑量或者給藥時間沒有顯著的相關性。60%的治療患者存在關節痛/肌痛;其中8%的患者癥狀嚴重,這一癥狀通常是一過性的,在紫杉醇治療后2~3天出現,幾天后恢復。在整個治療期間,骨骼肌癥狀的發生頻率和嚴重程度保持不變。

            肝臟: 

            肝功能異常發生的頻率和嚴重程度與紫杉醇治療的劑量或者給藥時間沒有顯著的相關性。在基線肝功能正常的患者中,膽紅素、堿性磷酸酶和AST升高的發生率分別為7%、22%和19%。長時間使用紫杉醇沒有累積性的肝臟毒性。紫杉醇安全性的持續監測還包括偶有發生的肝壞死和肝性腦病導致死亡的報告。

            腎臟:  

            在接受紫杉醇治療的卡波氏肉瘤患者中,5名患者出現Ⅲ或者Ⅳ級的腎臟毒性,1例患者因懷疑IV級嚴重程度的HIV腎病而終止治療。其他4名患者發生可逆性血肌酐升高的腎功能不全。

紫杉醇和順鉑治療的患者在紫杉醇+順鉑聯合治療婦科癌癥期間,與單用順鉑治療相比,發生腎衰的危險性可能升高。

            胃腸道(GI):

            所有患者中報道的惡心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎的發生率分別為52%、38%、31%。這些癥狀通常是輕到中度。粘膜炎的發生是時間依賴性的,在24小時輸注的發生率高于3小時輸注的發生率。

            在預后差的AIDS相關性卡波氏肉瘤患者中,惡心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎的發生率分別為69%、79%、28%。三分之一的卡波氏肉瘤患者在研究開始前就有腹瀉。

            在卵巢癌Ⅲ期一線臨床研究中,紫杉醇聯合順鉑治療時惡心嘔吐的發生率高于紫杉醇單藥治療卵巢癌和乳腺癌的結果。另外與對照組相比,任何程度的腹瀉發生率也高,但是這些研究中嚴重腹瀉的發生率沒有差別。

            紫杉醇安全性的持續監測還報告了偶見的小腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎、缺血性結腸炎、脫水、食管炎、便秘和腹水。在紫杉醇單藥治療和聯合其他化療藥治療的患者中,即使聯合使用G-CSF,也偶有中性粒細胞減少性小腸結腸炎(盲腸炎)的報道。

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